Leigh nhận vai Blanche DuBois trong Chuyến tàu mang tên dục vọng ở sân khấu West End, nhà sản xuất Tennessee Williams, sau khi Williams và đạo diễn Irene Mayer Selznick xem diễn xuất của bà trong The School for Scandal và Antigone, nhưng Olivier bị rút quyền biên kịch. Chứa đựng các cảnh cưỡng dâm và pha lẫn cả luyến ái đồng giới, vở kịch bị đưa ra tranh cãi, điều đó làm Leigh lo lắng nhưng bà vẫn vô cùng tin tưởng vào vai diễn.

Khi hãng West End mở màn "chuyến tàu" tháng 10 năm 1949, J. B. Priestley lên án kịch liệt diễn xuất của Leigh, và nhà phê bình Kenneth Tynan nhận xét rằng Leigh đã quá đuối vì đáng lý ra diễn viên Anh phải có "khả năng điều khiển cảm xúc trên sân khấu rất tuyệt". Olivier và Leigh rất thất vọng rằng vai diễn đã thành công về thương mại hơn là nghệ thuật vì khán giả đều nghĩ đây là một câu chuyện tục tĩu hơn là tấn thảm kịch, nhưng vở kịch cũng có người ủng hộ mạnh mẽ, đó là Noël Coward, người luôn miêu tả Leigh như "một sự mĩ lệ hoàn toàn"

Sau 326 lần công diễn, vở kịch kết thúc. Tuy nhiên, Leigh bắt đầu ngay với bản phim Chuyến tàu mang tên dục vọng, đạo diễn Elia Kazan, vai nam chính Marlon Brando. Bà khá thân với Marlon Brando nhưng lại gặp khó dễ với đạo diễn Elia Kazan, người không đánh giá cao sự nghiệp của Leigh. Ông nhận xét rằng "cô ta có một tài năng xoàng xĩnh", nhưng từ khi bắt đầu cùng làm việc, ông bắt đầu thừa nhận hoàn toàn "đó là một thùng thuốc nổ mãnh liệt và vượt trội bất cứ nữ diễn viên nào tôi từng biết. Bà ta sẵn sàng lê chân vào những mảnh chai vỡ nếu nghĩ rằng điều đó có lợi cho diễn xuất."

Bộ phim thành công vang dội, và Leigh giành được giải Osca cho nữ diễn viên xuất sắc nhất, giải BAFTA cũng như giải NYFCC cho nữ diễn viên xuất sắc nhất. Nhận được vô vàn những lời khen ngợi nhưng trong vài năm sau, Leigh nói rằng Blanche DuBois "đẩy tôi đến đỉnh điểm của điên loạn."